食管癌是人类高发的癌症之一，具有进展快、预后差的特点，其五年生存率仅为15%左右。筛选发现一批有效、毒副作用小的抗癌药物，且针对肿瘤个体的基因组/蛋白组图谱差异进行相应的个性化用药选择，对分秒必争的临床肿瘤治疗来说，就显得更为重要。肿瘤细胞本身和肿瘤微环境中基质细胞都可分泌大量的细胞因子包括transforming growth factor beta (TGFβ)、vascular endothelial growth factor (VEGF)等，这些细胞因子可通过酪氨酸蛋白激酶受体促进肿瘤细胞的侵袭以及肿瘤组织的血管生成。然而，关于TGFβ2能否诱导食管癌的侵袭转移仍然未知，其在食管癌中的表达水平及临床病理意义也未见报道。2020年7月，我院何庆瑜、李斌合作在Advanced Science (IF=15.84) 上发表了“Direct targeting of CREB1 with imperatorin inhibits TGFβ2-ERK signaling to suppress esophageal cancer metastasis”的文章，此文结合临床病理数据，分析TGFβ2在临床样本中的表达，首次指出TGFβ2在食管癌肿瘤组织中明显高表达, 并且与患者生存率显著负相关。这一发现将为食管癌患者的药物选择、以及靶向治疗提供新的靶点。此文从生物学功能、分子机制和潜在临床意义三个方面深入剖析TGFβ2在食管癌转移中的重要角色。
图1. TGFβ2的表达和食管癌的转移显著相关。
在研究抑制肿瘤转移药物方面，科学界一直缺乏合理的筛选模型。在此课题中，研究人员创新地运用高通量药物筛选平台，以小分子药物库为基础，筛选能显著同时抑制食管癌侵袭和TGFβ信号通路的小分子药物。结合多种细胞体内体外模型实验证据指出，欧前胡素有效地抑制食管癌的侵袭和转移。其蛋白质组学结合生物信息学分析提示欧前胡素通过影响TGFβ2信号通路行使作用。
图2. 蛋白质组学分析提示欧前胡素对TGFβ2信号通路的调控作用。
随后，经过一系列分子动力学、分子生物学、临床病理分析等实验，发现欧前胡素通过与CREB1 蛋白直接结合，抑制CREB1磷酸化及其对TGFβ2的转录调控，进而降低TGFβ2 表达、阻断ERK信号通路，发挥对食管癌侵袭转移的抑制作用。课题组从生物学功能、临床意义、分子调控机制三方面深入研究欧前胡素对食管癌侵袭转移的抑制作用，此课题为食管癌无创诊断预后分子标志物和用药选择提供新线索。
图3. 欧前胡素的作用机制。
暨南大学生科院许雯雯副研究员和硕士研究生黄智豪为本文的共同第一作者，暨南大学生科院的廖龙、张绮华、李军旗、郑灿灿、何妍、罗婷婷、汪洋、胡会芳、左谦、廖化新参与了本研究工作，暨南大学的何庆瑜、李斌、许雯雯为本文的共同通讯作者。本工作受到国家重点研发计划(2017YFA0505100)、国家自然科学基金(81803551, 81973339, 31770888, 81672953, 81773085)、广东省创新创业团队基金(2013Y113)、珠海市创新创业团队基金(ZH01110405160015PWC)的支持。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202000925
